Un equip del Centro de Investigaciones Biológicas Margarita ha comprovat l’eficàcia de
fàrmacs, ja usats clínicament, en infeccions de virus com el SARS–CoV2, entre d’altres.
Els resultats demostren com aquests fàrmacs, anomenats MTA, inhibeixen la infecció
viral. Tenen com a diana els microtúbuls, estructures de l’interior de les cèl·lules usades
pels virus per a la seva replicació. Entre altres estudis, l’equip ha analitzat al Sincrotró
ALBA com aquests fàrmacs s’uneixen a la proteïna que forma els microtúbuls, obtenint la
imatge tridimensional d’aquesta unió fàrmac–proteïna. A l’adherir–se a ella, el fàrmac
bloqueja la proteïna, impedeix la formació del microtúbul i, en conseqüència, la replicació
del virus.
Els microtúbuls són uns filaments tubulars de l’interior de les cèl·lules. Formen part del seu
esquelet intern i intervenen en el transport cel·lular. Funcionen com a verdaderes carreteres
cel·lulars pel transport de substàncies, vesícules, orgànuls i, fins i tot, virus, en el cas que una
cèl·lula s’infecti. De fet, els virus segresten aquesta maquinària de les cèl·lules per poder
moure’s pel seu interior i replicar–se amb èxit en el seu procés d’infecció.
La idea és dissenyar fàrmacs que, a l’unir–se als microtúbuls, impedeixin que els virus puguin
usar–los. En general, els compostos que ataquen als microtúbuls són anomenats MTA (de
l’anglès microtubule targeting agents). N’hi ha dos tipus: els estabilitzants (MSA) i els
desestabilitzants (MDA). Hi ha una llarga disponibilitat d’ambdós i alguns es troben a la Llista
de Medicaments Essencials de la OMS, cosa que fa que siguin alternatives terapèutiques
assequibles i disponibles a tot el món.
L’equip del CIB Margarita Salas ha seleccionat 16 MTA comercials (15 en ús clínic) per
estudiar la seva capacitat d’inhibir la replicació viral en 5 virus diferents: virus del refredat
comú (HCoV), el virus responsable de la Covid–19 (SARS–CoV–2), virus de l’estomatitis
vesicular, el poxvirus vacuna i el virus de la pesta porcina africana.
Han confirmat que els MTA afecten la replicació i propagació del virus i que aquest efecte
varia segons la dependència del virus de la xarxa de microtúbuls. “L’efecte inhibidor
obtingut varia depenent de les funcions específiques que els virus han desenvolupat al llarg de
l’evolució per explotar la maquinària de transport cel·lular del seu hoste”, explica la Dra. Marian
Oliva, membre de l’equip del CIB Margarita Salas–CSIC.
En concret, els coronavirus CoVs, com el de la Covid–19, tindrien l’ús més complex dels
microtúbuls. Aquests són necessaris tant per la internalització del virus a la cèl·lula com
posteriorment en diferents nivells de la formació del lloc de replicació viral. De fet, les proteïnes
S i M dels coronavirus (presents a la superfície del virus) interactuen amb la tubulina (proteïna
dels microtúbuls) durant la infecció, tot i que actualment es desconeix com ho fan i quines
implicacions té en el desenvolupament de la infecció; fet que està sent estudiat en diversos
projectes en marxa que impliquen la utilització del Sincrotró ALBA.
“En conjunt, hem confirmat la nostra hipòtesi que els microtúbuls són una diana prometedora
pel desenvolupament d’antivirals d’ampli espectre. A més, i considerant la gran varietat
d’efectes segons el model de virus, necessitem desenvolupar noves eines de cribratge per
determinar quins són els MTA més adequats segons les infeccions virals específiques.”, afegeix
la Dra. Oliva.
L’equip d’investigació també conclou que els MDA tenen major efecte en el transport
intracel·lular que els MSA, al desestabilitzar els microtúbuls i impedir la seva funció de
carreteres cel·lulars, bloquejant d’aquesta manera la infecció viral. De fet, un MDA
anomenat colquicina ha estat usat durant la pandèmia de la Covid–19 per tractar la síndrome
de dificultat respiratòria aguda, donat el seu conegut efecte antiinflamatori.
Finalment, una altra prova de l’efecte antiviral dels MTA va ser obtinguda a la línia de llum
XALOC del Sincrotró ALBA. Aquesta línia ofereix la tècnica de difracció de raigs X, mitjançant
la qual s’obté la imatge tridimensional amb alta resolució de l’estructura de molècules. En
aquest cas, l’equip del CIB Margarita Salas–CSIC va dur una mostra de tubulina de mamífer
amb el fàrmac mebendazole, un dels MTA més eficients en la seva funció i agafat com a
representant de la família de benzimidazols.
Aquest complex proteïna–fàrmac va ser il·luminat amb els raigs X del sincrotró i van
comprovar, al veure la imatge obtinguda després del corresponent tractament de dades, on
s’uneix exactament el fàrmac mebendazole en el complex de tubulina. Concretament, en el lloc
de la colquicina, bloquejant la proteïna i impedint que pugui formar el microtúbul. “L’anàlisi
amb llum de sincrotró ens ha permès saber el mecanisme molecular subjacent del
fàrmac, fet que contribueix al futur desenvolupament de fàrmacs específics pel lloc d’unió a la
tubulina més eficient”, explica la Dra. Oliva.
Combinant aquestes diferents anàlisis, l’equip científic del CIB Margarita Salas–CSIC ha
evidenciat el paper dels MTA en infeccions virals, destacant la seva activitat com a
antivirals d’ampli espectre, fins i tot contra la infecció per SARS–CoV–2. El Dr. Fernando
Díaz matisa que “donada la varietat de processos en què els virus poden segrestar els
microtúbuls, l’efecte dels MTA varia segons el virus model, el tipus de cèl·lula i les etapes
d’infecció analitzades. Tanmateix, tots ells presenten algun grau d’efecte antiviral confirmant
encara més que els microtúbuls són una diana clau per a la teràpia antiviral.”
Més informació: